Амилоидоз что это

Амилоидоз (амилоидная дистрофия, лат. amyloidosis, греч. amylon крахмал + eidos вид + ōsis) – группа заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным (во внеклеточном матриксе) отложением (системным или локальным) нерастворимых патологических фибриллярных белков (белково-полисахаридного комплекса – амилоида) в органах и тканях, которые образуются в результате сложных обменных изменений (белковых дистрофий). Основными органами-мишенями являются сердце, почки, нервная система [центральная и периферическая], печень, однако при системных формах могут поражаться практически все ткани (к редким локализациям относят амилоидоз надпочечников). Амилоидами их назвали потому что, в реакции с йодом они напоминали крахмал. Амилоид долгое время персистирует в организме и даже после смерти в течение долгого времени не подвергается гниению (И.В. Давыдовский, 1967). Амилоидоз может возникнуть самостоятельно или «вторично» в результате другого заболевания.

В настоящее время амилоидоз рассматривают как группу заболеваний, которые характеризуются отложением в тканях и органах фибриллярного белка амилоида (ФБА) — особой белковой структуры диаметром 5 — 10 нм и длиной до 800 нм, состоящей из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-β-складчатую конформацию (см. рис. слева). Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению (выявляемого при окраске конго красным [= метод определения амилоида в тканях]). По современным данным распространённость амилоидоза в популяции колеблется от 0,1 до 6,6%.

Название белка «амилоид» было предложено Рудольфом Вирховым, который позаимствовал его из ботаники, где это слово означало целлюлозу или крахмал. По своей структуре амилоид является сложным гликопротеидом, в котором в структуре с полисахаридами (галактозой, глюкозой, глюкозамином, галактозаминами, маннозой и фруктозой) находятся фибриллярные и глобулярные белки. В амилоиде содержатся белки, близкие по своим особенностям к α1-, β- и γ-глобулинам, альбумину, фибриногену, в нём содержится нейраминовая кислота. Связи белков и полисахаридов очень прочные, что сохраняет его стабильность. В структуре амилоида также находится Р-компонент, составляющий до 15% всего амилоида и идентичный сывороточному белку SAP (сывороточный амилоид P). SAP является белком, продуцируемым клетками печени, относящимся к категории острофазовых (SAP — постоянная составная часть амилоидных депозитов при всех формах амилоидоза).

Амилоидоз полиэтиологичен. Основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида (БПА), специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре БПА, закрепленными в генетическом коде или приобретенными в течение жизни вследствие мутаций. Для реализации амилоидогенного потенциала БПА необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ.

ТАБЛИЦА: Классификация амилоидоза (во всех названиях типов амилоидоза первой буквой является прописная буква «А», означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного БПА — А [амилоидный А-протеин; образуется из сывороточного белка-предшественника SAA — острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах], L [легкие цепи иммуноглобулинов], TTR [транстиретин], 2М [β2-микро-глобулин], В [В-протеин], IAPP [островковый амилоидный полипептид] и т.д.). Обратите внимание! Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным БПА, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза. У каждого белка (БПА) существенно отличаются механизмы синтеза, утилизации, биологические функции, что определяет различия в клинических проявлениях и подходах к лечению амилоидоза. По этой причине разные формы амилоидоза рассматривают как разные заболевания (см. таблицу ↑). Неврологические аспекты амилоидоза: читать статью: Парапротеины и их клиническое значение в неврологии (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать] ATTR-амилоидоз. К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза является транстиретин — компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина. Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд других. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й позиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. вестно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии. Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени. Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени старческого амилоидоза — сердце, сосуды головного мозга и аорта. читайте также пост: Транстиретиновая амилоидная полинейропатия (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать] читайте также статью «Поражение периферической нервной системы при системном амилоидозе» Сафиулина Э.И., Зиновьева О.Е., Рамеев В.В., Козловская-Лысенко Л.В.; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2018) [читать] Болезнь Альцгеймера (БА) — это генетически детерминированное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит гибель нейронов больших полушарий головного мозга; клиническими проявлениями заболевания являются снижение памяти и других когнитивных функций (интеллект, праксис, гнозис, речь). На данный момент выявлено 4 основных гена, отвечающих за развитие данного заболевания: ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP, 21-я хромосома), гены, кодирующие ферменты [альфа-, бета-, гамма-секретазы], метаболизирующие АРР: пресенилин-1 (14-я хромосома), пресенилин-2 (1-я хромосома). Особая роль отводится гетеро- или гомозиготному носительству четвертой изоформы аполипопротеина Е (АПОЕ 4).

В норме предшественник амилоидного белка (АРР) расщепляется альфа-секретазой на растворимые (одинаковые по величине) полипептиды, которые не являются патогенными, и (АРР) выводится из организма; при патологии генов, отвечающих за метаболизм АРР, последний расщепляется бета- и гамма-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом происходит образование нерастворимых длинных фрагментов амилоидного белка (альфа-бета-42), которые в последующем откладываются в веществе (паренхиме) головного мозга и стенках церебральных сосудов (стадия диффузного церебрального амилоидоза), что приводит к гибели нервных клеток. Далее в паренхиме головного мозга происходит агрегация нерастворимых фрагментов в патологический белок – бета-амилоид («гнездные» отложения данного белка в паренхиме головного мозга называют сенильными бляшками). Отложение амилоидного белка в церебральных сосудах приводит к развитию церебральной амилоидной ангиопатии, которая является одной из причин хронической ишемии головного мозга.

читать статью: Церебральная амилоидная ангиопатия (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать] Бета-амилоид и нерастворимые фракции диффузного амилоидного белка обладают нейротоксическими свойствами. В эксперименте показано, что на фоне церебрального амилоидоза активируются тканевые медиаторы воспаления, усиливается выброс возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат и др.), повышается образование свободных радикалов. Результатом всего этого сложного каскада событий является повреждение нейрональных мембран, индикатором которого является образование внутри клеток нейрофибриллярных сплетений (НФС). НФС представляют собой фрагменты биохимически измененной внутренней мембраны нейрона и содержат гиперфосфорилированный тау-протеин. В норме тау-протеин является одним из основных белков внутренней мембраны нейронов. Наличие внутриклеточных НФС свидетельствует о необратимом повреждении клетки и ее скорой гибели, после которой НФС выходят в межклеточное пространство («НФС-призраки»). В первую очередь и в наибольшей степени страдают нейроны, окружающие сенильные бляшки.

От начала отложения амилоидного белка в головном мозге до развития первых симптомов болезни — легкой забывчивости — проходит 10 — 15 лет. В значительной степени скорость прогрессии БА определяется выраженностью сопутствующей соматической патологии, сосудистых факторов риска, а также интеллектуальным развитием пациента. У пациентов с высоким уровнем образования и достаточной интеллектуальной нагрузкой заболевание течет медленнее, чем у пациентов со средним или начальным образованием и недостаточной интеллектуальной активностью. В этой связи была разработана теория когнитивного резерва, согласно которой при интеллектуальной деятельности мозг человека образовывает новые межнейрональные синапсы и в когнитивный процесс вовлекаются все большие популяции нейронов. Это облегчает компенсацию когнитивного дефекта даже при прогрессирующей нейродегенерации.

Диагностика амилоидоза. Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей. При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. опсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки — практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала. Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению.

Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз. Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-мик- роглобулина).

Обратите внимание! Амилоидоз — полисистемное заболевание, поражение только одного органа наблюдается редко. Если в анамнезе упоминается о сочетании таких симптомов, как общая слабость, исхудание, легкое появление кровоподтеков, раннее развитие одышки, периферические отеки, изменения чувствительности (синдром запястного канала) или ортостатическая гипотензия, следует заподозрить амилоидоз. Для наследственного амилоидоза характерен отягощенный семейный анамнез «нейромышечного» поражения неизвестной этиологии или деменции, для амилоидоза Aβ2M — использование гемодиализа, для амилоидоза АА — наличие хронического воспалительного процесса. Также амилоидоз необходимо исключать у пациентов заболеваниями почек неясного генеза, особенно с нефротическим синдромом, в т.ч. у больных с рестриктивной кардиомиопатией. Амилоидоз более вероятен при наличии обоих упомянутых синдромов. При амилоидозе AA доминирующим органом-мишенью, помимо почек, является печень, поэтому при дифференциальной диагностике причин выраженной гепатомегалии в сочетании с поражением почек следует исключить амилоидоз. Дополнительная литература:

статья «Сложности диагностики и лечения AL-амилоидоза: обзор литературы и собственные наблюдения» В.В. Рыжко, А.А. Клодзинский, Е.Ю. Варламова, О.М. Соркина, М.С. Сатаева, И.И. Калинина, М.Ж. Алексанян; Гематологический научный центр РАМН, Москва (журнал «Клиническая онкогематология» №1, 2009) [читать]

Классификация

1. Первичный амилоидоз обусловлен изменениями клеток при миеломной болезни, моноклональной гипергаммаглобулинемии, макроглобулинемии Вальденстрема.

Амилоид состоит из легких цепей иммуноглобулинов, их синтез резко увеличен при указанных заболеваниях.

2. Вторичный амилоидоз возникает вследствие хронических воспалительных заболеваний (например, при ревматоидном артрите, остеомиелите, бронхоэктатической болезни, малярии, туберкулезе, лепре).

Амилоид состоит из фибриллярного белка амилоида и продуктов его распада – сывороточного амилоидного белка.

3. Семейный (идиопатический) амилоидоз. Обычно – врожденный дефект ферментов. Имеется несколько форм врожденного амилоидоза, например при средиземноморской лихорадке (семейный пароксизмальный полисерозит – заболевание неясной причины, проявляющееся болями в животе, приступами лихорадки, плевритом, артритом и высыпаниями на коже).

4. Старческий амилоидоз.

5. Диализный амилоидоз развивается при проведении гемодиализа.

Причины

Причины преимущественного поражения тех или иных органов (почек, кишечника, кожи) неизвестны.

Признаки и течение заболевания разнообразны и зависят от локализации амилоидных отложений, степени их распространенности в органах, длительности заболевания, наличия осложнений.

Чаще наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов.

Проявления амилоидоза:

*желудочно-кишечного тракта

• Увеличение размеров языка
• Нарушение глотания
• Диарея или запоры
• Опухолевидные отложения амилоида в желудке или кишечнике (не часто)

Амилоидоз пищевода обычно сопровождается поражением других отделов пищеварительной системы. Характерны затруднение глотания при проглатывании плотной и сухой пищи, отрыжка.

Амилоидоз желудка обычно сочетается с амилоидозом кишечника и других органов. Проявления: ощущение тяжести в подложечной области после еды, изжога, отрыжка, тошнота.

Амилоидоз кишечника возникает часто, проявляется ощущением дискомфорта, тяжести, реже умеренными болями в животе, нарушениями стула (запорами или упорной диареей). Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли (боль, непроходимость кишечника), и обычно его выявляют во время операции.

Амилоидоз печени наблюдают сравнительно часто, характерны увеличение и уплотнение печени, нередко появляются синдром портальной гипертензии, реже возникают боли в правом подреберье, тошнота, отрыжка, желтуха, кровоизлияния.

Амилоидоз поджелудочной железы обычно протекает под маской хронического панкреатита; характерны тупая боль в левом подреберье, отрыжка, тошнота, рвота.

*сердца

• Устойчивая к лечению застойная сердечная недостаточность
• Нарушения ритма и проводимости
• Очаговые поражения миокарда (псевдоинфаркт).

*нервной системы

• Периферическая полиневропатия (ощущение жжения, покалывания, «мурашек» в конечностях, нарушение чувствительности)
• Нарушения вегетативной нервной системы (головные боли, голокружение, потливость)
• Ортостатическая гипотензия
• Импотенция
• Сфинктерные расстройства (недержание мочи, кала).

*сухожилий, хрящей

• Синдром запястного канала (онемение, покалывание и пульсирующая боль в пальцах)
• Симметричный полиартрит, плечелопаточный периартрит, плотный отек околосуставных.

*тканей

• Увеличение селезенки.

*органов дыхания

• Охриплость голоса
• Бронхит
• Опухолевидный легочный амилоидоз.

Поражения кожи – папулы, бляшки, узлы, кровоизлияния вокруг глаз («симптом очков»).

А также:

• Вовлечение щитовидной железы со снижением ее функции.
• Вовлечение надпочечников с их недостаточностью.
• Амилоидоз почечный, типичен для всех форм амилоидоза.

Диагностика

• В крови анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ, почти в 80 % случаев в начале заболевания возникают снижение количества белков, гиперглобулинемия, снижение уровня тромбоцитов, натрия, кальция.
• При поражении печени – повышение уровня холестерина, в ряде случаев – билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы
• Оценка функций щитовидной железы – возможно снижение функций щитовидной железы
• Оценка функций почек – почти в 50 % случаев амилоидоз начинается с почечной недостаточности. При исследовании мочи, помимо белка, в осадке обнаруживают цилиндры, эритроциты, лейкоциты
• При первичном амилоидозе в плазме крови и/или моче обнаруживают увеличение содержания амилоида
• При вторичном амилоидозе следует обратить внимание на лабораторные признаки хронических воспалительных заболеваний
• В кале – большое количество жира, крахмала, мышечных волокон

Диагностические мероприятия

• Эхокардиография (при подозрении на поражение сердца)
• Рентгенологическое исследование
• Функциональные клинические пробы с конго красным и метиленовым синим (быстрое исчезновение красителей при внутривенном введении из сыворотки крови вследствие их
• фиксации амилоидом и значительное снижение выделения их почками). При первичном амилоидозе эти пробы не всегда информативны
• Биопсия органов – наиболее информативный метод.

Лечение амилоидоза

Общие принципы терапии

Режим домашний, за исключением тяжелых состояний (выраженная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность)

При первичном амилоидозе в начальных стадиях процесса – хлорохин 0,25 г 1 р./сут. длительно, сочетание мелфалана и преднизолона, мелфалана, преднизолона и колхицина или только колхицин

При вторичном амилоидозе – лечение основного заболевания (туберкулез, остеомиелит, эмпиема плевры и др.), после излечения которого нередко исчезают и проявления амилоидоза

Перевод пациента с диализным амилоидозом на перитонеальный диализ

При амилоидозе кишечника, протекающем с упорной диареей, – вяжущие средства (висмута субнитрат, адсорбенты)

При вторичном амилоидозе – специфическое лечение основного заболевания

При семейном амилоидозе – колхицин (по 0,6 мг 2–3 р./сут.)

Симптоматическая терапия: витамины, диуретические средства, препараты, снижающие давление, переливание плазмы и т. д.

Рекомендации по питанию

Больным амилоидозом показан длительный (1,5–2 года) прием сырой печени (по 100–120 г/сут.)

Ограничение потребления белка, соли пациентам с хронической почечной недостаточностью

Ограничение соли для пациентов с сердечной недостаточностью

Хирургическое лечение амилоидоза

Удаление селезенки может улучшить состояние вследствие уменьшения количества амилоида, образующегося в организме.

Прогноз

Прогноз при амилоидозе определяется основным заболеванием. Средняя выживаемость – 12–14 месяцев. Женщины часто живут дольше. Заболевание протекает тяжелее у лиц пожилого возраста.

Амилоидоз представляет собой системное заболевание, характеризующееся внеклеточным депонированием различных нерастворимых белков. Эти белки могут накапливаться локально, являясь причиной появления соответствующих симптомов, либо иметь широкое распространение, включая многие органы и ткани, являясь причиной значительных системных расстройств и поражений. Амилоидоз может быть первичным и вторичным, являясь следствием развития различных инфекций, воспалительных процессов или злокачественных новообразований. Редко амилоидоз возникает в результате проявления нескольких наследственных метаболических дефектов. Диагностика основывается на результатах биопсии вовлеченных в процесс тканей. Лечение зависит от типа амилоидоза.

Этиология, патофизиология и классификация

Амилоидные отложения могут формироваться, по крайней мере, из 18 различных белков, включая фрагменты иммуноглобулина. Амилоидные отложения являются метаболически инертными, но способны физически изменять внутреннюю структуру органа и его функцию. Окраска препаратов положительная при окрашивании Конго красным, розовая — при окрашивании гематоксилином и эозином и имеет яблочно-зеленый цвет свечения в поляризованном свете после окраски Конго красным. Амилоидные отложения имеют волокнистую, обычно жесткую и неразветвленную ультраструктуру. Они формируют складчатый слой, который может быть виден при дифракции поляризованных лучей. В дополнение к фибриллярному белковому амилоиду эти отложения также содержат сывороточный амилоидный Р-компонент и гликозаминогликаны. При внимательном исследовании вовлеченных в процесс органов, в перечень заболеваний включают ревматоидный артрит (РА), болезнь Крона, наследственную приходящую лихорадку. Воспалительные цитокины (например, IL-1, фактор некроза опухолей, IL-6), которые выделяются при этих заболеваниях, являются причиной увеличения продукции белка-предшественника SAA клетками печени, циркулирующего в плазме крови.

При АА-амилоидозе существует предрасположенность к поражению селезенки, печени, почек, надпочечников и лимфатических узлов. Печень, селезенка и почки часто увеличены в размерах, твердые и резиноподобной консистенции. Вовлечение в патологический процесс сердца и периферической или автономной нервной системы является редким явлением. Тем не менее, нет ни одной системы органов, которая в конечном итоге оставалась бы незатронутой болезнью, а вовлечение в патологический процесс сосудов может носить широко распространенный характер.

• Семейный амилоидоз.

Наследственная форма амилоидоза является результатом накопления мутировавшей формы белка плазмы [наиболее часто транстиретина (TTR), отсюда — ATTR]. Раньше всего все белковые аномалии появляются в печени. На сегодняшний день установлено около 80 мутаций гена TTR. Все они передаются по аутосомно-доминантному пути наследования. Возраст манифестации симптомов является весьма вариабельным и варьирует от подросткового возраста до 70 лет. ATTR-амилоидоз вызывает периферическую сенсорную и моторную нейропатию, и часто автономную нейропатию. Характерным клиническим признаком при этом является развивающийся синдром карпального туннеля. Позднее, стечением болезни, в патологический процесс вовлекаются сердечно-сосудистая и мочевыводящая системы. Может также развиваться различная патология стекловидного тела.

Другие наследственные амилоидозы развиваются крайне редко и являются результатом мутаций других физиологических белков, включая аполипопротеин A-I, лизоцим, фибриноген, гельсолин (gelsolin), А р-протеин и цистатин (cystatin) С. Эти разновидности амилоидоза имеют множество системных и локальных эффектов.

• Микроглобулиновый (диализ-ассоциированный) амилоидоз.

Эта форма встречается у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью, находящихся на плановом гемодиализе или перитонеальном диализе длительное время, обычно более 8 лет. Отложения амилоида включают 2-микроглобулин, компонент класса 1 главного комплекса гистосовместимости, который в норме метаболизируется почками, но не может быть выведен через диализные мембраны. Скопления амилоида предпочтительно откладываются вокруг костей и суставов, и в карпальном туннеле и обнаруживаются в ЖКТ и других органах.

• Протеиновый амилоидоз. 

Эта разновидность встречается у пациентов с болезнью Альцгеймера. Хотя окончательная роль амилоидных отложений до конца не ясна, невритические бляшки, образующиеся при болезни Альцгеймера, содержат амилоидные отложения, состоящие из белка-предшественника амилоида фрагмента протеина (трансмембранного гликопротеина). Этот фрагмент протеина иногда находится в комплексной связи с аполипопротеином Е. Внутренняя сторона бляшек — не волокнистая — сформирована из протеина, перемешанного с волокнистыми амилоидными формами.

Отложения протеинового амилоида могут также встречаться вокруг церебральных кровеносных сосудов, эти отложения, как полагают, являются причиной негипертонических церебральных кровоизлияний (церебральная амилоидная ангиопатия). Эта ангиопатия может встречаться спорадически или как наследственно обусловленный синдром (наследственное кровоизлияние в мозг голландского типа).

Симптомы и признаки

Клиническая симптоматика является неспецифической и связана с органом или системой органов, вовлеченных в патологический процесс. Симптомы при АА-амилоидозе   часто   завуалированы симптоматикой фонового заболевания, на фоне которого развился амилоидоз.

Когда в патологический процесс оказываются вовлеченными почки, то на первый план в клинической картине как наиболее раннее и выраженное проявление выступает нефротический синдром. Вначале может иметь место лишь небольшая протеинурия, позднее развивается комплекс характерных клинических симптомов: анасарка, гипопротеинемия и массивная протеинурия.

Вовлечение в процесс печени сопровождается безболезненной гепатомегалией, которая может быть довольно значительная (масса печени увеличивается до > 7 кг). За исключением редко наблюдаемого увеличения щелочной фосфатазы, печеночные ферменты остаются в пределах нормальных значений.

Желтуха развивается редко. Также редко развивается портальная гипертензия, с расширением вен пищевода и асцитом.

Поражение сердца заключается в развитии ограниченной кардиомиопатии, в конечном итоге приводящей к хронической сердечной недостаточности. Могут иметь место кардиомегалия и различной степени нарушения сердечной проводимости или аритмии.

Периферическая нейропатия, проявляющаяся парестезиями пальцев рук и ног, является характерной клинической симптоматикой, говорящей о манифестации AL- или ATTR-амилоидоза. Развивающаяся автономная нейропатия может быть причиной возникновения ортостатической гипотензии, эректильной дисфункции, нарушения потоотделения, расстройства желудочно-кишечной моторики.

Ревматологическая симптоматика у пациентов с А р₂-микроглобулиновым амилоидозом включает синдром карпального туннеля и хронический болевой синдром в области плеча, запястья и пальцев. Могут иметь место патологические переломы, особенно плечевой и бедренной костей.

Отложение амилоида в ЖКТ может стать причиной нарушения его моторики, особенно пищевода и тонкого, и толстого кишечника. Атония желудка, мальабсорбция, кровотечения или псевдонепроходимость могут также иметь место.

Характерным симптомом является макроглоссия.

Неподвижный, симметричный, плотный по консистенции зоб, такой же, как при тиреоидите Хашимото, может быть результатом амилоидоза щитовидной железы. Амилоидоз легких (в основном AL-амилоидоз) может характеризоваться образованием фокальных пульмонарных узлов, поражением трахеобронхиального дерева или диффузными альвеолярными отложениями. В некоторых случаях наследственного амилоидоза развивается помутнение стекловидного тела из-за отложения амилоида и билатеральная фестончатость краев зрачка.

Диагноз

Диагноз амилоидоза ставится клинически, но точное подтверждение его возможно только при проведении биопсии. Мягкая аспирация подкожного жира с поверхности передней брюшной стенки и  биопсия слизистой прямой кишки являются наиболее результативными методами диагностики. Другими, широко используемыми местами забора биопсийного материала являются:

• десна;

• кожа;

• нервная ткань;

• почки и печень.

Мазки, взятые из образцов ткани, окрашиваются Конго красным и исследуются с помощью поляризованной микроскопии на наличие характерного двойного лучепреломления. Меченный изотопами сывороточный Р-компонент амилоида (в котором сам белок представлен пятиугольной структурой амилоида) может быть использован при сцинтиграфическом исследовании для подтверждения диагноза.

Прогноз

Прогноз зависит от типа амилоидоза и вовлеченных в процесс систем органов. AL-амилоидоз с миеломной болезнью имеет наихудший прогноз: как правило, наблюдается летальный исход в течение года. Нелеченый ATTR-амилоидоз также заканчивается фатально спустя 10-15 лет. При остальных формах семейного амилоидоза прогноз различен. В общем, поражение почек и сердца у пациентов с любым типом амилоидоза является весьма серьезной патологией.

Прогноз при АА-амилоидозе зависит от успеха лечения фонового заболевания, хотя довольно редко у пациентов наблюдается спонтанная регрессия амилоидных отложений без такого лечения.

Лечение

Лечение в основном симптоматическое, хотя терапия фоновой патологии может иногда приостанавливать развитие амилоидоза. У пациентов с амилоидозом почек длительное выживание после проведенной трансплантации почек сравнимо с таковым при другой почечной патологии. Хотя смертность у них в первые несколько лет выше. В конечном счете, наблюдается возвратное течение амилоидоза в донорской почке после трансплантации, хотя у некоторых пациентов наблюдается очень хорошее самочувствие и их выживаемость после операции приближается к 10 годам. У пациентов с амилоидозом и выраженным поражением сердца успешно проводится пересадка сердца.

Химиотерапия назначается пациентам с AL-амилоидозом. В протоколе лечения, как правило, используют мелфалан 0,075 мг/кг внутрь 2 раза в день и преднизолон 0,2 мг/кг внутрь 4 раза в день. Высокие дозы мелфалана успешно назначаются в случае пересадки костного мозга или стволовых клеток, чем достигается в некоторых случаях на короткий период положительный терапевтический эффект.

У пациентов с ATTR-амилоидозом весьма эффективна трансплантация печени, в результате чего полностью избавляются от органа — источника синтеза мутантного белка.

При АА-амилоидозе со средиземноморской семейной лихорадкой эффективен колхицин 0,6 мг/кг 1 или 2 раза в день внутрь. У пациентов с АА-амилоидозом и сопутствующими инфекциями последние следует активно лечить. Лечение амилоидоза, в основе развития которого лежат злокачественные новообразования (например, почечно-клеточная карцинома), направлено на лечение рака.

 Что это?

Амилоидные отложения состоят из небольших (около 10 нм) нерастворимых фибрилл и образуют бета-складчатые листы, которые могут быть идентифицированы с помощью рентгеновской дифракции. В дополнение к фибриллярному амилоидному белку, отложения также содержат сывороточный амилоидный компонент Р и гликозаминогликаны.

Амилоидные фибриллы состоят из неправильно переплетенных белков, которые объединяются в олигомеры, а затем в фибриллы. Ряд нормальных (дикого типа) и мутантных белков восприимчивы к такому неправильному сгибанию и агрегации (амилоидогенные белки), что объясняет широкий спектр причин и типов амилоидоза. Для развития амилоидоза наряду с продуцированием амилоидогенных белков, вероятно, также имеет место отказ от нормальных механизмов клиренса для таких неправильно отобранных белков.

Сами отложения амилоида являются метаболически инертными, но физически мешают структуре и функции органа. Однако некоторые префибриллярные олигомеры амилоидогенных белков имеют прямую клеточную токсичность, важный компонент патогенеза заболевания.

Этиология и виды амилоидоза.

При системном амилоидозе циркулирующие амилоидогенные белки образуют отложения в различных органах. Основные системные типы включают:

•  AL (первичный амилоидоз): вызывается приобретенной сверх экспрессией легких клональных иммуноглобулиновых цепей;
• AF (семейный амилоидоз): Вызвано путем наследования мутантного гена, кодирующего протеин, склонный к неправильной укладке, чаще всего транстиретин;
•  ATTRwt (ATTR дикого типа, ранее называемый старческим системным амилоидозом или SSA): вызванный неправильной укладкой и агрегацией TTR дикого типа (ATTR дикого типа);
• AA (вторичный амилоидоз): вызванный агрегацией остро фазного реагента, сывороточный амилоид.

AL-амилоидоз.

AL вызвано перепроизводством амилоидогенной легкой цепи иммуноглобулина у пациентов с моноклональной плазматической клеткой или другим лимфопролиферативным нарушением В-клеток.

Легкие цепи могут также образовывать нефибриллярные отложения ткани (то есть болезнь отложения легких цепей). Редко, тяжелые цепи иммуноглобулина образуют амилоидные фибриллы (называемые амилоидозом AH).

Обычные участки для отложения амилоида включают кожу, нервы, сердце,) почки, печень, селезенку и кровеносные сосуды, а также амилоидоз кишечника, симптомы всех пораженных органов отличаются.

AF амилоидоз.

AF вызвана наследованием гена, кодирующего мутированный сывороточный белок, подверженный агрегации, обычно белок, обильно продуцируемый печенью.

Сывороточные белки, которые могут вызывать AF, включают транстиретин (TTR), аполипопротеин AI и A-II, лизоцим, фибриноген, гельсолин и цистатин C. Недавно идентифицированная форма, которая предположительно является семейной, вызвана фактором хемотаксиса белка лейкоцитов сыворотки 2 ( LECT2);

ATTRwt амилоидоз.

ATTRwt вызвано агрегацией и отложением TTR дикого типа, клинически направленной на сердце. ATTRwt все чаще признается в качестве причины инфильтративной кардиомиопатии у пожилых мужчин. Генетические и эпигенетические факторы, приводящие к ATTRwt, неизвестны.

Амилоидоз АА.

Эта форма может быть вторичной по отношению к нескольким инфекционным, воспалительным и злокачественным состояниям и вызвана агрегацией изоформ железо фазного сывороточного амилоида А. Наиболее частыми причинами инфекции являются туберкулез, бронхоэктазы, остеомиелит и проказы.

Предрасполагающие воспалительные состояния включают RA, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Крона, унаследованные синдромы периодической лихорадки, такие как семейная средиземноморская лихорадка и болезнь Кастлмана.

Воспалительные цитокины (например, IL-1, фактор некроза опухолей, IL-6), которые продуцируются в этих нарушениях или эктопически опухолевыми клетками, вызывают повышенный печеночный синтез сывороточного амилоида A.

AA показывает склонность к селезенке, печени, почкам, надпочечникам и лимфатическим узлам. Вовлечение сердца и периферических или вегетативных нервов происходит поздно в течение болезни.

Амилоидоз. Симптомы и признаки

Симптомы и признаки системного амилоидоза неспецифичны, что часто приводит к задержкам в диагностике. Подозрение амилоидоза должно быть увеличено у пациентов с прогрессирующим мультисистемным заболеванием.

Почечные амилоидные отложения, как правило, встречаются в гломерулярной мембране, приводящей к протеинурии, но примерно в 15% случаев поражаются канальцы, вызывающие азотемию с минимальной протеинурией. Эти процессы могут прогрессировать до нефротического синдрома с выраженной гипоальбуминемией, отеком и анасаркой или с терминальной стадией почечной недостаточности.

Заболевание печени вызывает безболезненную гепатомегалию, которая может быть массивной. Тесты функции печени обычно предполагают внутрипеченочный холестаз с повышением уровня щелочной фосфатазы и позднее билирубина, хотя желтуха встречается редко. Иногда развивается портальная гипертензия, в результате которой образуются варикоз пищевода и асцит.

Возбуждение дыхательных путей приводит к одышке, свистящему дыханию, кровохарканью или обструкции дыхательных путей.

Инфильтрация миокарда вызывает рестриктивную кардиомиопатию, что в конечном итоге приводит к диастолической дисфункции и сердечной недостаточности.  Может произойти блокада сердца или аритмия.

Гипотония, в таких случаях, является обычным явлением.

Периферическая невропатия с парестезиями пальцев и стоп является типичным проявлением у амилоидозов AL и ATTR. Автономная невропатия может вызывать ортостатическую гипотензию, эректильную дисфункцию, аномалии потоотделения и нарушения моторики ЖКТ. Цереброваскулярная амилоидная ангиопатия чаще всего вызывает спонтанное кровоизлияние в лобное мозговое кровообращение, но у некоторых пациентов имеются кратковременные нестационарные неврологические симптомы.

GI амилоид может вызывать аномалии моторики пищевода и тонкого и толстого кишечника. Может также наблюдаться атония желудка, нарушение всасывания, кровотечение или псевдообструкция.

Макроглоссия распространена при амилоидозе AL.

Амилоидоз щитовидной железы может вызывать устойчивый, симметричный, нехарактерный зоб, напоминающий тиреоидит Хашимото. Могут встречаться и другие эндокринопатии.

Заболевание легких (в основном при амилоидозе) может быть охарактеризовано очаговыми легочными узелками, трахеобронхиальными поражениями или рассеянными альвеолярными отложениями. В некоторых наследственных амилоидозах развиваются амилоидные стекловидные помутнения и двусторонние зубчатые края. Другие проявления включают кровоподтеки, в том числе синяки вокруг глаз (глаза енота), которые вызваны отложениями амилоида в кровеносных сосудах. Амилоидные отложения вызывают ослабление кровеносных сосудов, которые могут разорваться после незначительной травмы, например, чихания или кашля.

Диагностика заболевания.

Биопсия

Диагностику амилоидоза проводят путем демонстрации фибриллярных отложений в вовлеченном органе. Аспирация подкожного брюшного жира положительна у 80% пациентов с AL, 50% при AF, но только у 25% пациентов с ATTRwt. Если результат биопсии жира отрицательный, необходимо провести биопсию у клинически вовлеченного органа. Тканевые срезы окрашивают красным красителем Конго и исследуют с помощью поляризационного микроскопа для характеристического двулучепреломления. Неразветвленные 10-нм фибриллы также могут быть распознаны с помощью электронной микроскопии на образцах биопсии из сердца или почек.

Амилоидное типирование.

После того, как амилоидоз был подтвержден биопсией, тип определяется с использованием различных методов. Для некоторых типов амилоидоза иммуногистохимия или иммунофлуоресценция могут быть диагностическими, но результаты ложноположительной типизации встречаются. Другие полезные методы включают секвенирование гена для AF и биохимическую идентификацию с помощью масс-спектрометрии.

Если подозревается AL, пациенты должны оцениваться на предмет нарушения основной плазматической клетки, используя количественное измерение легких цепей иммуноглобулина, качественное обнаружение моноклональных легких цепей сыворотки или мочи с использованием электрофореза иммунофиксации (электрофорез белков сыворотки и электрофорез белков мочи нечувствительны у пациентов с AL) и биопсию костного мозга с проточной цитометрией или иммуногистохимией для установления клональности плазматических клеток.

Пациенты с более чем 10% клональными плазматическими клетками должны быть протестированы, чтобы увидеть, соответствуют ли они критериям множественной миеломы, включая скрининг на поражение литической кости, анемию, почечную недостаточность и гиперкальциемию.

Лечение.

В настоящее время существуют специальные методы лечения большинства форм амилоидоза, хотя некоторые из них являются следственными. Для всех форм системного амилоидоза поддерживающие меры помощи могут помочь облегчить симптомы и улучшить качество жизни.

Для лечения амилоидоза используют поддерживающую терапию и типовое лечение.

Поддерживающая терапия.

Меры вспомогательного ухода направлены на пораженную систему органов:

• Почечный:
  • Пациентам с нефротическим синдромом и отеком следует лечить с помощью соли и жидкости, а также петлевые диуретики;
  • Из-за продолжающейся потери белка, потребление белка не должно быть ограничено.
  • Трансплантация почки является вариантом, когда основной процесс болезни контролируется и может обеспечить долгосрочное выживание, сравнимое с таковым при других заболеваниях почек.
• Сердечный:
  • Пациенты с кардиомиопатией должны пролечиваться с солью и ограничением жидкости и петлевыми диуретиками.
  • Другие препараты для лечения сердечной недостаточности, включая дигоксин, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, плохо переносятся и противопоказаны.
  • Трансплантация сердца была успешной у тщательно отобранных пациентов с амилоидозом AL и тяжелой сердечной недостаточностью.
  • Чтобы предотвратить рецидив в пересаженном сердце, пациентам следует назначать агрессивную химиотерапию, направленную на нарушение клональной плазматической клетки.
• Кишечный:
  • Пациенты с диареей могут воспользоваться лоперамидом.
  • Метоклопрамид может помочь пациентам с тошнотой.
• Нервы:
  • У пациентов с периферической невропатией габапентин или прегабалин могут облегчить боль.
  • Ортостатическая гипотензия часто улучшается при высоких дозах мидодрина.
  • Этот препарат может вызвать задержку мочи у мужчин старшего возраста, но гипертония в спине редко является проблемой в этой популяции.

Типовое лечение.

Для амилоидоза AL быстрое начало терапии антиплазменной клеткой необходимо для сохранения функции органа и продления жизни. Большинство препаратов, используемых для множественной миеломы, применяли при амилоидозе AL.

Выбор препарата, дозы и графика часто должны быть изменены, когда функция органа нарушена. Химиотерапия с использованием алкилирующего агента (например, мелфалана, циклофосфамида) в комбинации с кортикостероидами была первым режимом, который показал какую-либо пользу.

Высокая доза IV мелфалана в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток может быть высокоэффективной у отдельных пациентов. Ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб) и иммуномодуляторы (например, леналидомид) также могут быть эффективными. Изучаются комбинированные и последовательные режимы.

Локализованный AL можно лечить с помощью лучевой терапии с низкой дозой внешнего облучения, поскольку плазматические клетки обладают высокой радиочувствительностью.

Для ATTR амилоидоза трансплантация печени, которая удаляет синтез мутантного белка, может быть эффективной при определенных мутациях TTR с ранней невропатией и без участия сердца. Недавно было показано, что некоторые лекарства стабилизируют TTR в плазме, предотвращая образование неправильной формы и образование фибрилл и препятствуя прогрессированию неврологических заболеваний, сохраняя при этом качество жизни. Эти стабилизаторы TTR включают дифлунизал, который широко доступен, и тафамидис, который доступен в Европе, Бразилии и Японии. Блокирование гена TTR с использованием антисмысловой РНК или РНК-интерференции для блокирования трансляции мРНК в белок эффективно снижает уровни TTR в сыворотке и находится в клинических испытаниях.

Для ATTRwt амилоидоза стабилизация TTR также должна быть эффективной, но не тестировалась. Трансплантация печени не эффективна для пациентов с ATTRwt, поскольку амилоидогенный белок является TTR дикого типа. Для амилоидоза АА, вызванного семейной средиземноморской лихорадкой, эффективен колхицин 0,6 мг перорально один раз в день или 2 раза в день. Колхицин не эффективен при других заболеваниях, предрасполагающих к амилоидозу А.А. Для других типов АА лечение направлено на основную инфекцию, воспалительное заболевание или рак

Для амилоидоза AL из-за плазматических клеток или лимфопролиферативных расстройств химиотерапия может быть высокоэффективной; Для вторичного амилоидоза АА может помочь антиинфекционная и противовоспалительная терапия; Для некоторых наследственных АФ амилоидоз, малых молекулярных терапий и генов-ориентированных терапии имеют большие перспективы.

Амилоидоз. Лечение народными средствами

Виды амилоидоза также лечат и народными средствами и методами. Но лечение народными средствами весьма длительный и кропотливый процесс.

Лечение амилоидоза:

• Употребляя сырую печень;
• С помощью диеты;
• Употребляя отвары и настои лекарственных отваров.

Выбрав какой-то из методов народного лечения, вам стоит проконсультироваться со своим лечащим врачом.

Вкратце о главном.

Амилоидоз — это группа расстройств, в которых определенные неправильно распущенные белки объединяются в нерастворимые фибриллы, которые депонируются в органах, вызывая дисфункцию.

Многие различные белки склонны к неправильной форме; некоторые из этих белков продуцируются генетическим дефектом или определенными болезненными состояниями, тогда как другие представляют собой легкие цепи иммуноглобулина, продуцируемые моноклональными плазматическими клетками или другими В-клеточными лимфопролиферативными расстройствами.

Амилоидогенный белок определяет тип амилоида и клинический ход заболевания, хотя клинические проявления разных типов могут перекрываться.

Многие органы могут быть затронуты, но сердечная вовлеченность носит особенно неблагоприятный прогноз.

Амилоидная кардиомиопатия обычно приводит к диастолической дисфункции, сердечной недостаточности, блокаде сердца и / или аритмии.

Диагностика проводится биопсией; тип амилоидоза определяется целым рядом иммунологических, генетических и биохимических тестов.

Соответствующая вспомогательная помощь поможет облегчить симптомы и улучшить качество жизни; Трансплантация органов может помочь отдельным пациентам.